1、前言

隨著《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的實(shí)施，我國藥品生產(chǎn)管理的要求變得更加嚴(yán)格，其目的是為了防止生產(chǎn)中的污染、混淆、交叉污染 和人為差錯(cuò)的產(chǎn)生，其中凈化空調(diào)是整個(gè)制藥系統(tǒng) 中的重要組成部分。藥品生產(chǎn)環(huán)境的溫濕度、懸浮 粒子、微生物等的監(jiān)測和控制，決定了制藥企業(yè)能 否生產(chǎn)出安全有效的產(chǎn)品。特別對于無菌藥品，要 達(dá)到不同等級(jí)所要求的潔凈度，利用空調(diào)凈化系統(tǒng) 對潔凈區(qū)的消毒顯得尤為重要，本文主要探討在無菌藥品生產(chǎn)過程中空調(diào)凈化系統(tǒng)對潔凈區(qū)消毒方式的運(yùn)用。

無菌生產(chǎn)環(huán)境的提供是藥品生產(chǎn)的先決條件， 潔凈區(qū)的懸浮粒子數(shù)、微生物動(dòng)態(tài)監(jiān)測是驗(yàn)證是否 達(dá)到藥品生產(chǎn)環(huán)境的重要方法，新版GMP中對這兩者都作了新的要求，表1、表2分別為無菌藥品各 級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定和潔凈區(qū)微生物檢測 的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。不管用何種消毒方式，都要滿足以上 要求，如何選用正確的消毒方法，制藥企業(yè)應(yīng)該結(jié) 合自身工藝類型、品種特點(diǎn)、物料性質(zhì)等，以及對 環(huán)境監(jiān)測獲得的環(huán)境菌的相關(guān)信息，來確定使用消 毒劑的級(jí)別和種類。

2、消毒方法

目前，化學(xué)熏蒸和臭氧消毒是潔凈區(qū)空調(diào)凈化 系統(tǒng)最常用的兩種消毒方法。化學(xué)熏蒸主要有甲醛、 乳酸、戊二醛等，其中甲醛 運(yùn)用的比較多，本文主 要以甲醛為例。以下先簡單介紹一下兩種消毒方法 及各自的優(yōu)缺點(diǎn)。

2.1臭氧消毒

臭氧為氣體，有較高的擴(kuò)散性，濃度分布較均勻。常溫下大約30min會(huì)自行分解成氧氣和單原子氧，單原子氧具有很強(qiáng)的氧化性，可以分解細(xì)菌內(nèi)部氧化葡萄糖所必須的酶，從而破壞其細(xì)胞膜，將它殺死。多余的單原子氧又可自身結(jié)合成氧分子，無毒無污染，由于臭氧的這個(gè)特點(diǎn)，在工程設(shè)計(jì)上，可以不用考慮消毒后排風(fēng)的問題。但同時(shí)臭氧消毒的效果 并不是很穩(wěn)定，會(huì)受空氣溫濕度以及有機(jī)物等的影 響，根據(jù)有些制藥企業(yè)的監(jiān)測和驗(yàn)證，對有些細(xì)菌 效果不顯著，此外，臭氧消毒對設(shè)備器材也有一定的腐蝕影響。

在實(shí)際運(yùn)用中，臭氧消毒采用臭氧發(fā)生器，一 般可分為內(nèi)置式和外置式。內(nèi)置式臭氧發(fā)生器可直 接安裝在組合式空調(diào)機(jī)組中，作為其中一個(gè)功能段， 隨著空調(diào)機(jī)組的運(yùn)行，臭氧隨著送風(fēng)進(jìn)入潔凈區(qū)消 毒。但是內(nèi)置式臭氧發(fā)生器散熱性能較差，擴(kuò)散性 不是很均勻，且維修起來不方便。外置式臭氧發(fā)生 器是獨(dú)立于空調(diào)機(jī)組的，用管道將臭氧氣體直接引 到HVAC系統(tǒng)的送（ 回） 風(fēng)管中， 用HVAC系統(tǒng) 中風(fēng)機(jī)產(chǎn)生的壓力風(fēng)源，擴(kuò)散至整個(gè)潔凈區(qū)域。外 置式臭氧發(fā)生器易于操作與檢修，可以供多個(gè)空調(diào) 系統(tǒng)使用，并且可以做成防爆型，使用范圍更廣， 但造價(jià)也更高。 消毒技術(shù)規(guī)范要求， 在封閉空間 內(nèi)、無人狀態(tài)下，采用20mg/m3濃度的臭氧，作用30min，對自然菌的殺菌率達(dá)到90%以上。消毒后 應(yīng)開窗通風(fēng)≥ 30min，人員方可進(jìn)入室內(nèi)[2]。

2.2甲醛熏蒸

甲醛的優(yōu)點(diǎn)是殺菌全面，效果好，性質(zhì)穩(wěn)定，但是甲醛熏蒸時(shí)間長，有一定的毒性和刺激性，對 人體傷害大，且不能自然排出，為了保證化學(xué)藥品 對人體身體健康以及產(chǎn)品安全不產(chǎn)生不良影響，甲 醛熏蒸后需要空調(diào)長時(shí)間置換新風(fēng)，保證足夠的排 風(fēng)時(shí)間，故必須設(shè)置消毒后排風(fēng)。

不同的消毒方式各有利弊，如何使用正確的消 毒方式，達(dá)到最好的消毒效果，是需要制藥企業(yè)研究和驗(yàn)證的。新版GMP中，對無菌藥品的消毒描述是，“應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)進(jìn)行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應(yīng)當(dāng)多于一 種。不得用紫外線消毒代替化學(xué)消毒。應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測，及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況；必要時(shí)，可采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)死角的微生物污染，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證熏蒸劑的殘留水平”[1]?？梢钥闯觯掳鍳MP要求制藥企業(yè)對環(huán)境監(jiān)測進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，進(jìn)而確定不少于一類的消毒劑如何使用，最終確保消毒 劑在潔凈區(qū)內(nèi)的消毒有效性，同時(shí)，必須驗(yàn)證有害 物質(zhì)的殘留水平，定期檢測空氣中的濃度，并達(dá)到 國家規(guī)定的要求。

根據(jù)小編以往所做無菌產(chǎn)品的醫(yī) 藥工程設(shè)計(jì)中，藥廠根據(jù)自身藥品的特性以及環(huán)境 監(jiān)測，還有消毒劑的特性，很多都采用臭氧為日常 周期性消毒手段，甲醛作為階段性消毒。因?yàn)槌粞醢踩僮鞣奖?，每天都可以使用，甲醛在大消毒或者換生產(chǎn)品種時(shí)使用。

3、層流罩在工程中的應(yīng)用實(shí)例

小編為貴州省一制藥廠的液體制劑車間做改造設(shè)計(jì)，主要為二層輸液生產(chǎn)的改造，根據(jù)工藝要求， 整個(gè)凈化區(qū)分為三個(gè)C級(jí)凈化空調(diào)系統(tǒng)和兩個(gè)舒適 性空調(diào)系統(tǒng)，其中部分房間設(shè)有A級(jí)層流罩。凈化 空調(diào)系統(tǒng)的空氣處理，采用初效、中效、高效三級(jí) 過濾的空氣處理方式。初效與中效過濾器設(shè)置于組 合式空調(diào)機(jī)組內(nèi)，高效過濾器設(shè)置于末端送風(fēng)口的 靜壓箱內(nèi)，室內(nèi)氣流組織，以頂送下側(cè)回或頂送下 側(cè)排的方式為主，三級(jí)過濾保證一定的潔凈度。

根據(jù)業(yè)主對藥品的特點(diǎn)性質(zhì)的了解以及以往的 生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，要求空調(diào)改造設(shè)計(jì)時(shí)，同時(shí)考慮臭氧消 毒及甲醛熏蒸消毒，保證產(chǎn)品不受微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。不同的消毒方式，空調(diào)系統(tǒng)消毒的設(shè)計(jì)也有區(qū)別，采用臭氧消毒時(shí)，開啟空調(diào)機(jī)組打內(nèi)循環(huán)；采用甲醛熏蒸時(shí)，空調(diào)機(jī)組運(yùn)行20min-30min，停空調(diào)，長時(shí)間熏蒸，之后再開消毒排風(fēng)。消毒時(shí)關(guān)閉潔凈室 與外界聯(lián)系的全部門和傳遞窗，并確認(rèn)潔凈室人員全部撤離。

層流罩在醫(yī)藥凈化空調(diào)系統(tǒng)的應(yīng)用” alt=”層流罩在醫(yī)藥凈化空調(diào)系統(tǒng)的應(yīng)用” />

圖1為其中一個(gè)空調(diào)系統(tǒng)流程圖，空調(diào)新風(fēng)比為?83%，在排風(fēng)總管上拉出一根支管接回至回風(fēng)管。 在臭氧消毒時(shí)，打開臭氧發(fā)生器，設(shè)備AHU-201開 啟，總送風(fēng)量為正常運(yùn)行時(shí)風(fēng)量的1/2，新風(fēng)電動(dòng)閥MD1-1?關(guān)?閉，EU-201?關(guān)?閉，?電?動(dòng)?閥?MD1-3?關(guān)?閉，打開MD1-2、MD1-4，潔凈區(qū)各房間門打開，回風(fēng)的房間利用原有的風(fēng)口和回風(fēng)管進(jìn)行循環(huán)，排風(fēng)的房間利用原有的排風(fēng)口和排風(fēng)支管進(jìn)行循環(huán)，同時(shí)， 對HVAC系統(tǒng)起到消毒的效果。甲醛消毒時(shí)，將甲醛氣體發(fā)生器放置在空調(diào)系統(tǒng)新風(fēng)入口處，以正常運(yùn)行時(shí)風(fēng)量的1/2啟動(dòng)設(shè)備AHU-201，使甲醛氣體擴(kuò)散約30min，然后關(guān)閉空調(diào)機(jī)組以及所有電動(dòng)閥門，對房間進(jìn)行熏蒸消毒，熏蒸時(shí)間是根據(jù)每個(gè)藥 廠的具體情況而定的，可以在不同的時(shí)間段進(jìn)行取樣檢測，對消毒效果進(jìn)行確認(rèn)。

根據(jù)《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》9.2.9規(guī)定，采用熏蒸消毒滅菌的醫(yī)藥潔凈室（區(qū)），應(yīng)設(shè)置消毒排風(fēng)設(shè)施。具體做法除凈化空調(diào)系統(tǒng)已設(shè)置的排風(fēng)外，可在凈化空調(diào)系統(tǒng)的總回風(fēng)管道上加設(shè)通向室外的排風(fēng)管道和排風(fēng)機(jī)，使消毒排風(fēng)量約為總送風(fēng)量的50%以上，并在總回風(fēng)和排風(fēng)管上設(shè)消毒排風(fēng)切換用風(fēng)閥。如果 在空調(diào)系統(tǒng)中已有較大風(fēng)量的排風(fēng)系統(tǒng)，可不必再另設(shè)[3]。由此可知，AHU-201空調(diào)系統(tǒng)原有的排風(fēng)量已達(dá)到總送風(fēng)量的79%，可將原來的排風(fēng)機(jī)作為消毒排風(fēng)機(jī)使用。 故熏蒸結(jié)束后，設(shè)備AHU-201和EU-201啟動(dòng)，打開新風(fēng)電動(dòng)閥MD1-1和電動(dòng)閥MD1-3、MD1-4，關(guān)閉電動(dòng)閥MD1-2，使整個(gè)空調(diào)機(jī)組處于全新風(fēng)狀態(tài)，換氣后需要做室內(nèi)環(huán)境甲醛殘留量的測試，在達(dá)到設(shè)定的換氣時(shí)間（不同小時(shí)數(shù)） 時(shí)，收集室內(nèi)空氣樣品，檢測空氣中甲醛的殘留量， 最終確定消毒排風(fēng)的時(shí)間。

圖2空調(diào)系統(tǒng)新風(fēng)比為37%，在臭氧消毒時(shí)， 考慮大多數(shù)房間都為回風(fēng)，沒必要再將排風(fēng)總管接 至回風(fēng)管，設(shè)備AHU-203以正常運(yùn)行時(shí)風(fēng)量的1/2開啟，新風(fēng)電動(dòng)閥MD3-1關(guān)閉，EU-203關(guān)閉，電 動(dòng)閥MD3-2關(guān)閉，打開MD3-3，打開全部凈化區(qū)內(nèi) 房間的門，排風(fēng)房間風(fēng)量流至隔壁房間經(jīng)回風(fēng)管至 空調(diào)箱，以此循環(huán)。甲醛消毒時(shí)，因?yàn)榕棚L(fēng)量占送 風(fēng)量的34.6%，則需要另外設(shè)置消毒排風(fēng)機(jī)，原有 的排風(fēng)機(jī)也作為消毒排風(fēng)機(jī)使用，消毒后空調(diào)機(jī)組 和排風(fēng)機(jī)組均以正常風(fēng)量的1/2運(yùn)行，故送風(fēng)量為19 080m3/h，排風(fēng)機(jī)EU-203風(fēng)量為6 615m3/h，則增加的消毒排風(fēng)機(jī)設(shè)計(jì)風(fēng)量為12 465m3/h。

4、總結(jié)

在無菌藥品生產(chǎn)中，對潔凈區(qū)的消毒方法應(yīng)不 少于一種，合理利用不同的消毒方式，正確設(shè)計(jì)凈 化空調(diào)系統(tǒng)，直接影響著產(chǎn)品質(zhì)量和人員的生命安 全。同時(shí)，消毒方法的驗(yàn)證是極其重要的，只有通 過驗(yàn)證，才能肯定消毒方式的有效性和安全性。

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